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Scopo del progetto Modifica

Lo scopo del progetto Discovering Dengue Drugs – Together - Phase 2, come per il precedente Discovering Dengue Drugs - Together, è quello di scoprire medicinali promettenti per combattere, fermandone la replicazione, i virus della famiglia delle della Flaviviridae. Le malattie da essi causate includono:

  • Febbre Dengue
  • Epatite C
  • Febbre dell'Ovest del Nilo
  • Febbre Gialla

La grande potenza computazionale del World Community Grid sarà usata per completare i calcoli sulla struttura dei medicinali necessari ad identificare le cure.

Importanza Modifica

Le malattie causate dai virus della famiglia delle Flaviviridae pongono significative minacce alla salute sia nei paesi sviluppati che non. Più del 40% della popolazione mondiale è a rischio di infezione. Ogni anno 1 milione e mezzo di persone vengono curate per febbre da Dengue o febbri emorragiche da Dengue. L'Epatite C ha infettato circa il 2% della popolazione mondiale. Anche la Febbre Gialla e la Febbre dell'Ovest del Nilo hanno avuto significativi impatti globali.

Sfortunatamente non ci sono medicinali che curino efficacemente queste malattie. Di conseguenza le attenzioni necessarie per trattare queste infezioni e ridurre al minimo la mortalità mettono a dura prova le già indaffarate istituzioni sanitarie di tutto il mondo. Ci si aspetta che la scoperta di medicinali ad ampio spettro o specifici possa migliorare significativamente la salute globale.

Approccio Modifica

Un approccio promettente per combattere questi virus e prevenire le infezioni è di sviluppare medicinali che inibiscano la proteasi NS3 del virus. La proteasi NS3 è un enzima necessario per la sua replicazione; la sua sequenza di amminoacidi e la sua struttura atomica sono molto simili all'interno dei vari virus della famiglia delle Flaviviradae. Poiché la struttura della proteasi NS3 è conosciuta possiamo utilizzare metodi avanzati di ricerca basati sulla struttura per identificare piccole molecole inibitrici della proteasi.

I ricercatori hanno fatto significativi progressi in questa direzione; hanno infatti scoperto dei composti che inibiscono la proteasi dei virus che causano la Febbre Dengue e quella dell'Ovest del Nilo impedendone la replicazione almeno in culture da laboratorio. C'è però bisogno di scoprire ulteriori candidati ad essere delle medicine per aumentare la probabilità che questi vengano effettivamente approvati come medicinali per il trattamento dei virus. Per fare in modo che questo ulteriore sforzo abbia successo i ricercatori hanno deciso di utilizzare nuovamente la potenza computazionale di World Community Grid e hanno dato il via alla Fase 2 del progetto.

La Fase 1 (completata nell'Agosto 2009) ha utilizzato il programma AutoDock per analizzare sistematicamente circa 3 milioni di piccole molecole; ne sono state identificate alcune migliaia che potrebbero interagire fortemente con la proteasi NS3 del virus. Questi calcoli hanno previsto la struttura verosimile delle piccole molecole, citate in precedenza, legate alla proteasi e hanno fornito dei valori preliminari in base ai quali discriminare se potrebbero essere degli inibitori della proteasi (risultato "positivo") o non legarsi affatto con essa.

Sfortunatamente il 90-95% delle migliaia di risultati "positivi" della Fase 1 si sono dimostrati in laboratorio essere dei "falsi positivi". Ne consegue che è piuttosto inefficiente continuare a testare in laboratorio i risultati della Fase 1, sebbene i ricercatori del Dipartimento di Medicina dell'Università del Texas (UTMB, a Galveston, Texas, Stati Uniti) abbiano scoperto che diversi composti individuati dalla Fase 1 siano utili nelle ricerche in vitro e nelle analisi biochimiche.

La Fase 2 del progetto mira a ridurre i "falsi positivi" della Fase 1. La Fase 2 utilizzerà il programma CHARMM (sviluppato da Martin Karplus e dal suo team ad Harvard) per testare con simulazioni di dinamica molecolare i legami creati dai risultati della Fase 1 e calcolarne accuratamente il valore dell'Energia Libera di legame. Questi calcoli dovrebbero predire meglio la possibilità di legame tra le piccole molecole candidate e la proteasi dei virus. Questo passaggio dovrebbe rimuovere molti "falsi positivi" dalla lista finale della Fase 1 e produrne una più ristretta e significativa. In seguito i test in laboratorio continueranno al UTMB in modo si spera più efficiente.

Disponibilità di lavoroModifica

La natura della Fase 2, cioè il calcolo dell'energia libera di legame, richiede che ogni sistema molecola-proteasi passi attraverso 3 fasi sequenziali di calcoli, intervallate da analisi manuali. Ognuno di questi passaggi ha caratteristiche e necessità computazionali diverse. Negli intervalli tra un passaggio e l'altro è possibile che non ci sia lavoro disponibile; il lavoro quindi è da considerarsi intermittente, in contrasto con la maggior parte dei progetti di WCG. Si consiglia quindi di elaborare su altri progetti di WCG quando le WU di questo progetto non saranno disponibili.

Pubblicazioni Modifica

Articolo di riferimento: Pubblicazioni

Tomlinson, S. M.; Malmstrom, R. D.; Watowich, S. J. (2009),
"New Approaches to Structure-Based Discovery of Dengue Protease Inhibitors",
Infect Disord Drug Targets 9 (3): 327 - 343, doi:

Link esterni Modifica

Discovering Dengue Drugs - Together

Discovering Dengue Drugs - Together - Phase 2

Stato
Attivo

Discovering Dengue Drugs - Together - Phase 2 badge

Info
Intermittente
17 Febbraio 2010
Applicazione
Versione
-



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